1. Allgemein
  2. Die Rolle von Endocannabinoiden im ESC
  3. Gliazellen und 2-AG-Endocannabinoide
  4. Anandamid
  5. Anorexie und Kachexie

Allgemein

Die meisten bekannten Cannabinoide entstammen direkt aus der Cannabispflanze, weshalb sie vornehmlich als Phytocannabinoide bezeichnet werden. Wie wir bereits wissen, wirken diese Phytocannabinoide hauptsächlich über die beiden bekannten Rezeptoren CB-1 und CB-2, welche sich durch unser Endocannabinoidsystem erstrecken. Dass dieses System überhaupt erst gefunden wurde, verdanken wir übrigens den wissenschaftlichen Arbeiten und Studien rund um das Thema Cannabis. Dr. Lumir Hanus und sein Kollege Dr. William Devane stießen im Jahr 1992 im Rahmen von Forschungsarbeiten an der Hebräischen Universität in Jerusalem zum ersten Mal auf das wundersame und komplexe Netzwerk.

Dass diese wichtige und weitreichende Entdeckung erst so spät stattgefunden hat, lässt sich mit hoher Wahrscheinlichkeit auf den schlechten Ruf der Cannabispflanze schieben, der weltweit viele Jahrzehnte lang zu gesetzlichen Verboten führte.

Und das, obwohl bereits dreißig Jahre zuvor, genauer gesagt im Jahr 1973, Wissenschaftler herausfanden, dass unser Gehirn spezifische und zelluläre Bindungsstellen besitzt, über die Opiode wirken können. Eine wichtige Erkenntnis für Mediziner! Denn diese Bindungsstellen, auch Opioidrezeptoren genannt, dienen unter anderem dem Andocken von endogenen, also körpereigenen, Liganden. Zu diesen vom Körper selbst produzierten Opioiden gehören Dynorphon, Endorphin, Enkephalin und Metorphamid.

So ist es dem Körper dank der Opioidrezeptoren möglich, aus strapaziösen Situationen entstehende Reaktionen wie Schmerz oder auch Angst zu unterdrücken. Einige Wissenschaftler glauben, dass dieser Mechanismus evolutionär bedingt dem eigenen

Überlebenssinn dienen soll.

Natürlich lag deshalb die Vermutung nahe, dass auch hier viele Wirkstoffe mit ähnlichen Eigenschaften eingesetzt werden können. Und tatsächlich: Die Bandbreite der Einsatzgebiete erstreckt sich für die Wissenschaftler mit diesen Erkenntnissen von der Schmerzunterdrückung, über Muskelspannungen und Panikattacken, bis hin zur Blutdrucksenkung.

Aber was haben diese Rezeptoren denn nun mit den wichtigen Endocannabinoiden zu tun?

Während die CB1 – Rezeptoren besonders im Gehirn, im Rückenmark und im zentralen Nervensystem vorkommen, befinden sich CB2- Rezeptoren vorwiegend in Organen und Geweben, die wichtig für unsere Immunstärke sind. Dazu gehören die Immunzellen selbst, die Milz, Leukozyten (weiße Blutkörperchen) und auch unsere Mandeln. Eine der wichtigsten Funktionen der CB-Rezeptoren im Immunsystem ist, Entzündungen zu regulieren und zu modellieren. Besonders die Forschung an CB2-Rezeptoren ist für die Medizin wichtig, da hier durch selektive Stimulationen psychologische Nebenwirkungen ausgeschlossen und Therapieerfolge erzielt werden können.[1]

CB1-Rezeptoren stehen hingegen bereits seit Anfang der neunziger Jahre im Verdacht, weitere Felder abzudecken. Die Rezeptoren befinden sich im zentralen Nervensystem überwiegend auf den Interneuronen, die für die motorischen Fähigkeiten, Schmerzempfinden, Gedächtnis und lernen verantwortlich sind. Auch Forscher der Universität in Bonn haben herausgefunden, dass die CB1-Rezeptoren als Ausgangspunkte für die Aktivität neuronaler Entwicklungen im Gehirn dienen. Zeitgleiche Studien der Hebrew Universität in Israel zeigten an Tierversuchen, dass es möglich ist, die Rezeptoren durch Cannabis zu stimulieren und den Alterungsprozess bei Mäusen zeitweise umzukehren. Besitzen Mäuse erst keinen CB1-Rezeptor, altert ihr Gehirn schneller[2]. Zusätzlich haben die Forscher herausgefunden, dass sich im Alter die Menge an körpereigenen Cannabinoiden im Gehirn verringert. Das führt dazu, dass immer weniger Substanzen an die Proteine, also die Cannabinoid-Rezeptoren, andocken können und die stetige Signalkette unterbrochen wird. Die Folge ist ein zusehender Alterungsprozess im Gehirn. Ein Phytocannabinoid der Cannabispflanze, das die Wirkung von Endocannabinoiden nachahmen kann, ist laut der Wissenschaftler übrigens THC.

Die Entdeckung und Erforschung des Endocannabinoidsystems, kurz ESC, zeigte neben den Wirkungsfeldern verschiedener Rezeptoren auch, dass es körpereigene Lipide geben muss, die auf Rezeptoren wirken. Die am besten erforschten Lipide heißen 2-AG und Anandamid und werden auch vereinfacht als Endocannabinoide bezeichnet. Beide Agonisten zeigten in Tierversuchen[3], dass sie vielversprechende Ergebnisse bei Patienten liefern können, die unter chronischen Entzündunserkrankungen im zentralen Nervensystem oder auch im Magen-Darm-Trakt leiden. Nach diesen Forschungsergebnissen begann die Hoffnung bei den Wissenschaftlern zu steigen, dass ein bewusstes und spezifisches Eingreifen in das Endocannabinoid-System neue Therapiemöglichkeiten ermöglicht. Möglich ist das, durch die Erforschung der umgeleiteten und versendeten Signalnachrichten im ESC.

Die Rolle von Endocannabinoiden im ESC

Die Cannabis-Pflanze war nicht nur der Namensgeber für das inzwischen so wichtige Endocannabinoid-System, ihre Inhaltsstoffe weisen außerdem eine Reihe von Gemeinsamkeiten mit unseren körpereigenen Cannabinoiden auf.

Ein gutes Beispiel für eine Reihe von Überschneidungen findet sich im Endocannabinoid 2-AG, auch 2-Arachidonylglycerol genannt. Das Cannabinoid kann, wie viele Phytocannabinoide, an den CB1- und CB2-Rezeptor andocken, um von dort Nachrichten über das Nervensystem zu senden. Das schafft 2-AG als Rezeptor-Agonist, indem es Reaktionen über die Rezeptoren in Gang setzt. Es konnte nachgewiesen werden, dass 2-AG das Hungergefühl stimulieren kann, wichtige Mitarbeit an Hypotonie, Neuroprotektion und weiteren physiologischen Prozessen leistet.

Das Endocannabinoid kann über CB1-Rezeptoren demnach diverse Therapieformen unterstützen, bei denen der Appetit angeregt, beziehungsweise kontrolliert werden soll, um beispielsweise Übergewicht zu behandeln[4]. Diese teilweise appetitanregende Wirkung könnte auch erklären, warum sich Endocannabinoide sogar in der Muttermilch befinden[5]. Bei Neugeborenen wird durch die Lipide der natürliche Saugreflex angeregt, wodurch sie beinahe Überlebenswichtig werden.

Natürlich ist auch die Modelierungsmöglichkeit des Alterungsprozesses für medizinische Therapien in großem Maße interessant. Denn bis dato bleiben erfolgreiche Versuche, Alzheimer nachhaltig zu behandeln, zu stoppen oder gar präventiv darauf zu reagieren, aus. Klinische Studien an Probanten mit dem Cannabisprodukt THC brachten dazu neue Erkenntnisse:

Eine der wichtigsten Aufgaben unserer Endocannabinoide ist es, erkrankte Nervenzellen und Entzündungserscheinungen aufzuspüren und diese Aktivitäten unterbinden. Das können sie, indem sie sogenannte Gliazellen während entzündlichen Aktivitäten stoppen. Rätselhaft war lange Zeit, wie Endocannabinoide mit den Gliazellen überhaupt kommunizieren. Denn im Gegensatz zu Botenstoffen wie 2-AG und Anandamid, binden sich Gliazellen nicht oder nur äußerst selten an CB1-Rezeptoren.

Es wird vermutet, dass sie sich gezielt Neuronen als Übertragungshelfer und Vermittlungsstellen suchen. Bestimmte Neuronen übertragen die Signale an eine Vielzahl von CB1-Rezeptoren schließlich weiter[6]. Diese helfenden Neuronen werden aktiv, sobald Anzeichen für eine Infektion auftreten. Zumindest bei Mäusen lässt sich daraus schließen, dass die Neuronen eine gewisse Kontrolle über die Aktivität der Gliazellen besitzen.

Gliazellen und 2-AG-Endocannabinoide

Es wird vermutet, dass Gliazellen bei Mäusen eine Störung oder bakterielle Infektion aufspüren können und ihren Aktivitätsmodus anschließen umschalten. Sie beginnen, eigene Endocannabinoide zu produzieren. Neuronen greifen diese Aktivität auf und stimulieren die umliegenden CB1-Rezeptoren. Außerdem leiten sie die Signale an die Nervenzellen weiter, während sie die Immunität anpassen. Über Proteine leiten sie ihre „Statusberichte“ zurück an die Gliazellen und regulieren so die Entzündungsreaktionen. Eines der Endocannabinoide, welche durch die Neuronen produziert und freigesetzt wird, ist 2-AG.

Was passiert, wenn das Gehirn die Produktion von Endocannabinoiden herunterschraubt?

Dass das menschliche Gehirn mit zunehmendem Alter weniger Endocannabinoide produziert, wirkt wie ein natürlicher Prozess. Demenzerkrankungen, wie sie beispielsweise bei Alzheimerpatienten vorkommen, liegt der gleiche Effekt vor. Vermutet wird, dass die CB1- Rezeptoren der Neuronen nicht mehr ausreichend stimuliert werden, sodass Gliazellen ihre Entzündungsaktivität nicht mehr regulieren können. Sobald daraufhin Neuronen absterben, steigt die Immunreaktion. Diese Störung führt dazu, dass Informationen nicht mehr weitergegeben werden können. Die Kommunikation wird eingeschränkt. Im fortgeschrittenen Stadium von Alzheimer-Patienten ist es dann sogar möglich, dass ganze Nervenzellen absterben.

Das Endocannabinoid-System weist also nicht nur Veränderungen bei betroffenen Patienten auf, sondern scheint auch eine gewisse Rolle bei der Entstehung von Demenzerkrankungen zu spielen.

Die zwei bekannten Phytocannabinoide Tetrahydrocannabinol, kurz THC und Cannabidiol, kurz CBD, könnten bei Behandlungsformen eine entscheidende Rolle spielen. Auch wenn sie nur teilweise Überschneidungen in ihren Strukturen mit den körpereigenen Cannabinoiden aufweisen, besitzen sie die gleiche Fähigkeit, antioxidativ zu wirken und Entzündungserscheinungen zu hemmen. Es wird vermutet, dass THC und CBD womöglich sogar in der Lage sind, das Wachstum von Gewebe im Nervensystem zu unterstützen.

Andandamid

Das körpereigene Cannabinoid Anandamid wird auch als Arachidonylethanolamid bezeichnet und ist das zweite große und gut-erforschte Endocannabinoid. Es ist ein Derivat, das der ungesättigten Fettsäure Arachidonsäure entspringt. Nachweisen lässt sich die Fettsäure in großen Mengen im zentralen Nervensystem.

Auch die Entdeckung von Anandamid lässt sich auf das Jahr 1992 zurückführen und ist dem Pharmakologen William Anthony Devane, sowie dem analytischen Chemiker Lumír Ondřej Hanuš zuzuschreiben. Sein Name lässt sich übrigens von dem Alt-Indischen Wort „Ananda“ ableiten, das so viel wie Freude, Wonne und Glückseligkeit bedeutet.

Wie Phytocannabinoide der Cannabispflanze, besitzt auch das körpereigene Anandamid die Fähigkeit, an CB1- und CB2-Rezeptoren zu binden. In größeren Mengen ist es sogar in der Lage, gewisse Inhaltsstoffe der Cannabispflanze innerhalb des ESC zu verdrängen. Dazu gehört unter anderem der berühmteste Vertreter der Phytocannabinoide – THC.

Die beiden Cannabinoide teilen sich zwar eine ausgeprägte Fettlöslichkeit (Lipophilie), in ihren Strukturen unterscheiden sie sich, trotz einer gemeinsamen dreidimensionalen Struktur, jedoch deutlich.

Hergestellt wird Anandamid im Gewebe und den Zellmembranen. Ein Syntheseweg lässt Anandamid aus der freien Bildung von Arachidonsäure und Ethanolamin entstehen, ein zweiter Weg beginnt in Phosphodiesterasen-Enzymen im Gewebe[7]. Eine hohe Halbwertszeit scheint das körpereigene Cannabinoid jedoch nicht zu besitzen. Auch durch eine sehr hohe Fettlöslichkeit sinkt die Lebensdauer von Anandamid.

Die Andockungsstellen im Endocannabinoid-System teilt sich die endogene Substanz mit Phytocannabinoiden wie THC und CBD. Je nach Dosierung ist Anandamid so auch in der Lage, psychoaktive Stoffe zu verdrängen und die Cannabinoid-Rezeptoren für sich einzunehmen.

Allerdings bindet sich Anandamid auch noch an weitere Rezeptoren. Zum Beispiel kann es den Ionenkanal in sensorischen Nervenzellen ansteuern. Dieser befindet sich im zentralen und auch peripheren Nervensystem und trägt auch den Namen Schmerzrezeptor. Eine seiner Aufgaben besteht also darin, Signale von schmerzlichen Reizen zu senden. Auch für das Spüren von Hitze und den Geschmack von Schärfe ist der Ionenkanal Vanilloid-TRPV1-Rezeptor mitverantwortlich.

Weitere endogene Liganden (körpereigene Liganden) des Endocannabinoid-Systems sind:

– NADA – N-Arachidonoyldopamin

– OAE – Virodhamin

– AGE 2-Arachidonylglyverylether (Noladinäther)

– Pregnenolon

– LPI – Lysophosphatidylinositol

Anorexie und Kachexie

Oftmals haben schwere Krankheiten Einfluss auf das Appetitverhalten der Patienten. Anorexie (Appetitlosigkeit oder gesteigertes Verlangen nach Nahrung) du Kachexie (starker Gewichtsverlust, verbunden mit allgemeinem Schwächezustand und Blutarmut) sind zwei unspezifische Krankheitssymptome, die zum Beispiel als Begleitsymptom von Autoimmun- und schweren Infektionserkrankungen sowie Tumoren auftreten können. Auch bei einer Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen können die lebensgefährlichen Krankheitszeichen den Betroffenen das Leben noch schwerer machen. Bleiben die Krankheitssymptome über einen längeren Zeitpunkt unbehandelt, entstehen häufig starke, körperliche Folgeschäden. Behandlungen könnten zum Teil nur noch durch eine künstliche Ernährung stattfinden.

Kachexie kann zudem zu einem sichtbaren Abbau von Muskelmasse führen. Betroffene Patienten fühlen sich oft angeschlagen und müde, leistungsunfähig, unwohl und klagen über Übelkeitsgefühle. Auch Angstzustände und Depressionen sind im Rahmen der Erkrankungen oft möglich.

Unser Endocannabinoid-System übernimmt in unserem Körper Aufgaben, die der Regelung unseres Hungergefühls und Homöostasis dienen. Hierfür kommt besonders der dritte, weniger bekannte Rezeptor des Cannabinod-Systems ins Spiel: der GPR55-Rezeptor. Dieser kann durch seine Interaktion mit Cannabinoiden den intrazellulären Anteil Kalzium in Zellen und Neuronen steigern[8]. Das ist wichtig, da dem Körper bei ebendiesen Symptomen weniger Energie zugeführt wird, als er braucht. Die Folge des Muskelabbaus, bzw. des Wachstumsstopps, ist ein körperlicher Mangel an verschiedenen Elementen. Dazu gehören Kalzium, Vitamin D und auch Phosphat. Osteoporose, also brüchige Knochen und ein Abbau von Knochenmasse, treten auf. Diese vielen Mangelerscheinungen können auch für brüchige Zähne, Karies und sogar Zahnausfall verantwortlich gemacht werden.

Das Gehirn reagiert hingegen mit Leistungsabfällen und unser Immunsystem kann durch die mangelnde Versorgung ebenfalls in Mitleidenschaft gezogen werden. Es verliert an Kraft und kann den Körper nicht mehr ausreichend im Kampf gegen Infektionen unterstützen. Die gute Nachricht ist, dass sich das Immunsystem häufig reversibel verhält und mit erfolgreicher Behandlung wieder an Stärke gewinnen kann.

Das Endocannabinoid-System schafft aber noch mehr. Dank unserem Endocannabinoid Anandamid können CB1-Rezeptoren gewisse Wechselwirkungen hervorrufen und den Appetit anregen, beziehungsweise neu regeln[9]. Umgekehrt bedeutet eine gestörte Signalverbindung von Anandamid, dass Essstöungen auftreten können. Im Rahmen diverser Studien haben Wissenschaftler außerdem Anhaltspunkte gefunden, die auf eine Verbindung zwischen Endocannabinoiden und dem Energiestoffwechsel bei der Brennstoffspeicherung hinweisen[10].

Diese appetitanregende Wirkung kennen wir übrigens nicht nur von körpereigenen Cannabinoiden. Auch pflanzliche Cannabinoide, wie zum Beispiel THC, zeigte in der Vergangenheit bereits Behandlungserfolge bei erkrankten Patienten. Dazu gehören besonders Patienten mit Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium, die von einer Reihe der Wirkstoffe des Phytocannabinoids schöpfen.

Forscher der University of Chicago haben außerdem herausgefunden, dass ein Hungergefühl nach Schlafentzug auf das endogene Cannabinoid-System zurückzuführen ist. Studien mit Probanten zeigten einen Anstieg des Endocannabinoid-Spiegels um 33 %[11], sobald die Schlafenszeit um die Hälfte gekürzt wurde. Der Heißhunger auf kalorienreiche Snacks stieg ebenfalls. Laut den Forschern könnte man für diese Appetitsteigerung den 2-AG-Spiegel verantwortlich machen.


[1] https://www.cannabis-med.org/data/pdf/de_2006_01_2.pdf

[2] https://www.uni-bonn.de/neues/128-2017

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4485596

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16787229

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2544377/

[6] https://www.uni-bonn.de/neues/218-2018

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12052034

[8] https://www.pnas.org/content/105/7/2699

[9]https://journals.lww.com/behaviouralpharm/Abstract/2005/09000/Endocannabinoids_in_the_regulation_of_appetite_and.4.aspx

[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16148436

[11] https://www.uchicagomedicine.org/forefront/prevention-and-screening-articles/sleep-loss-boosts-hunger-and-unhealthy-food-choices